Ngày 17 tháng 11 âm lịch năm 1496, niên hiệu Hồng Đức thứ 27, Lê Thánh Tông bắt đầu không khỏe; trong một thời gian sau đó ông vẫn xét đoán việc chính sự. Đến ngày 29 tháng 1 âm lịch (2 tháng 3 dương lịch) năm 1497, bệnh của ông bất ngờ trở nặng. Nhà vua ngồi tựa ghế ngọc, chỉ định Hoàng thái tử Lê Tranh kế nghiệp. Giờ Thìn ngày hôm sau, 30 tháng 1 âm lịch (3 tháng 3 dương lịch), Lê Thánh Tông qua đời ở điện Bảo Quang, hưởng thọ 56 tuổi. Trước khi mất, ông có để lại một bài thơ tự thuật:[54]

自述五十年華七尺軀，剛腸如鐵卻成柔。風吹窗外黃花謝，露浥庭前綠柳癯。碧漢望窮雲杳杳，黃梁夢醒夜悠悠。蓬萊山上音容斷，冰玉幽魂入夢無。Tự thuậtNgũ thập niên hoa thất xích khu,Cương trường như thiết khước thành nhu.Phong xuy song ngoại hoàng hoa tạ,Lộ ấp đình tiền lục liễu cù.Bích hán vọng cùng vân diểu diểu,Hoàng lương mộng tỉnh dạ du du.Bồng Lai sơn thượng âm dung đoạn,Băng ngọc u hồn nhập mộng vô.Tự thuậtNăm chục hoa niên bảy thước thân,Lòng như sắt cứng bỗng mềm dần.Gió lay khô héo hoa bên cửa,Sương dãi gầy mòn liễu trước sân.Trời biếc xa trông, mây thăm thẳm,Kê vàng tỉnh giấc đối bâng khuâng.Khuất lời cách mặt, non Bồng vắng,Băng ngọc du hồn nhập mộng chăng?(Bản dịch của Nhà Xuất bản Khoa học - Xã hội (1993))[54]

Sử quan Vũ Quỳnh thời Lê Tương Dực có hé lộ nguyên nhân cái chết của Lê Thánh Tông: nhà vua quan hệ nhiều phi tần nên bệnh nặng. Quý phi Nguyễn Hằng (Trường Lạc Hoàng hậu), con gái của đại thần Nguyễn Đức Trung bị giam ở cung khác, đến khi nhà vua ốm nặng mới được đến hầu bệnh, bèn ngầm giấu thuốc độc vào tay, xoa lên những chỗ loét của ông. Do vậy, bệnh Thánh Tông càng nặng thêm.[54]

Trong bài "Sex và triều đại" in trong sách Sử Việt, đọc vài quyển, sử gia hiện đại Tạ Chí Đại Trường phủ nhận việc Trường Lạc Hoàng hậu đầu độc chết Lê Thánh Tông, bởi vì nếu vậy thì Nguyễn Đức Trung cùng gia đình đã bị xử chết để không còn nhà Nguyễn sau này. Tuy nhiên, việc Vũ Quỳnh "đoán mò" Trường Lạc Hoàng hậu đầu độc Thánh Tông cũng nói lên tình trạng ghen tuông trong cung cấm. Ngoài ra, Tạ Chí Đại Trường đưa ra kiến giải riêng về cái chết của Lê Thánh Tông:[192]

"Vua bị thương không phải vì chinh chiến. Đánh Chiêm Thành khải hoàn, vua thấy có mẹ, con đón rước, "thay áo, lên thuyền rồi về hành điện", lành lặn. Mùa đông, tháng 11 âm lịch (1496), "vua không khoẻ", còn gượng làm thơ khoe rằng "Dù Lí (Bạch), Đỗ (Phủ), Âu (Dương Tu), Tô (Đông Pha) sống lại vị tất đã làm nổi, chỉ có Ta làm được". Thế mà chỉ hơn hai tháng sau, vua ốm nặng một ngày rồi băng, "gươm thần, ấn thần đều biến mất", chỉ còn lại bài thơ và mối hoài nghi người sau không dám nói. Thái tử lên ngôi, cho biết vua cha bị bệnh phong thũng. "Phong thũng" theo cách hiểu thông thường, và của cả y sinh ngày xưa, là chỉ hiện trạng bệnh lở lói, cùi hủi. Vua không bị chiến thương như đã nói, mà sử quan lại có lời mào đầu là vua mắc bệnh nặng "vì nhiều phi tần quá", vậy thì Thánh Tông đã mắc "bệnh xã hội". Vua bị lở lói ở chỗ đó, hay khắp mình mẩy vì giang mai ở thời kì cuối?"Cổ Ai Cập đã biết đến bệnh giang mai. Trung Quốc chậm hơn, mãi đến thế kỉ VII, VIII mới bắt đầu biết vài căn "bệnh xã hội" là do giao hợp mà ra. Đầu thế kỉ XVI, y học Minh nhận ra bệnh giang mai và cảnh giác dân chúng về việc giao hợp với gái làng chơi (Reay Tannahill, tr. 193). Y giới Tây phương trước khi biết đến loại kháng sinh, đã chữa bệnh giang mai bằng hợp chất arsenic, y giới Đông phương cũng chữa bằng thạch tín (arsenic). Thái y viện đời Lê đã dùng vị mã tiền có thạch tín chữa cho Thánh Tông chăng? Vì thế mới có ghi nhận Trường Lạc Hoàng hậu bôi "thuốc độc" (thạch tín) cho vua?Vấn đề đặt ra là Thánh Tông mắc bệnh (có thể là) giang mai từ đâu? Ông vua không cần đi ra ngoài dân gian tìm thú vui, mà bắt con gái vào cung cho mình hưởng. Mĩ nữ các quan chọn cho vua hẳn phải lành lặn, "tinh khiết". Có một nguồn cung cấp gái phức tạp hơn: các tù binh, và hẳn chắc chắn hiện diện nhiều, là tù binh Chàm... Tất nhiên nữ tù binh Chàm của Lê Thánh Tông cũng không phải là thứ đứng-đường, nhưng trong biến động nước mất nhà tan, sao khỏi có người sa sẩy trong buông thả? - và vẫn còn sắc đẹp cho ông vua chú ý tới. Người đẹp lại là tác nhân thu hút bệnh nhiều hơn người xấu. Lớp tù binh Chàm 1471 hai năm sau khi Thánh Tông mất (1497) còn được thấy "thân vương" Lê ưa chuộng thì trong thời gian còn sống, sao không có người lọt vào mắt xanh ông vua? Thời gian từ sau 1471 đến khi ông mất là đủ dài cho sự ủ bệnh và phát triển đến độ "lở lói" cuối cùng, đưa ông vua sáng giá nhất Đại Việt về nơi yên nghỉ.Căn bệnh của ông vua thời thịnh trị có tác động gì đến sự tàn tạ sau đó? Tất nhiên không có cách nào tìm chứng cớ ở sử quan. Chúng ta chỉ biết rằng ông sống khá lâu nên con ông (Hiến Tông) lên ngôi khá muộn, và sau đời ông này thì có dấu hiệu lệch lạc tính dục trong dòng họ..."

Ngày 2 tháng 3 âm lịch năm 1497, Hoàng thái tử cùng triều đình bàn định để tang 3 năm. Ngày 6 tháng 2 âm lịch năm 1497, các đại thần gồm Thái bảo Bình Lương hầu Lê Chí, Binh bộ Thượng thư Định Công bá Trịnh Công Đán, Tây quân Đô đốc phủ Tả Đô đốc Sung Khê bá Lê Vĩnh đến điện Hoằng Văn đón Hoàng thái tử lên ngôi, tức là Hoàng đế Lê Hiến Tông. Ngày 24 tháng 12 âm lịch năm 1497, Hiến Tông dâng vua cha miếu hiệu là Thánh Tông (聖宗),[54] thụy hiệu là Sùng Thiên Quảng Vận Cao Minh Quang Chính Chí Đức Đại Công Thánh Văn Thần Vũ Đạt Hiếu Thuần Hoàng Đế (崇天廣運高明光正至德大功聖文神武達孝淳皇帝), đời sau gọi là Thánh Tông Thuần Hoàng đế (聖宗淳皇帝) hay Lê Thuần Hoàng (黎淳皇), Lê Thuần Hoàng Đế (黎淳皇帝), Lê Thuần Đế (黎淳帝), Thuần Hoàng (淳皇), Thuần Đế (淳帝).

Ngày 8 tháng 3 âm lịch năm 1497, quan tài Lê Thánh Tông được rước về Lam Kinh. Ngày 28 tháng 3 âm lịch năm này, ông được mai táng vào Chiêu Lăng (昭陵), bên tả Vĩnh Lăng (永陵) của Lê Thái Tổ. Vua Hiến Tông nghe lời Lễ quan, sai Đông các Đại học sĩ kiêm Quốc tử giám Tế tửu Thân Nhân Trung, Lễ bộ Thượng thư kiêm Đông các Đại học sĩ Đàm Văn Lễ, Đông các Đại học sĩ Lưu Hưng Hiếu soạn văn bia kể sự nghiệp của Thánh Tông tại Chiêu Lăng.[54]